2016年4月24日,国家食品药品监督管理总局审评中心（以下简称CFDA）公告拟将来那度胺纳入优先审评通道。原文指出：“根据国家食药监总局《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》公告，药品评审中心于2016年4月20日组织专家，按照《药品审评中心优先审评工作程序（试行）》，对申请优先审评的用于抗肿瘤适应症的药品注册申请进行了审核论证。下述注册申请品种为临床急需或与我国现有治疗药品比较具有明显的临床优势，拟纳入优先审评程序。”1　　一石激起千层浪，在来那度胺进入优先评审通道的公告披露后，随后的两个交易日双鹭医药的股价均以强势表现回应公告。6　　多发性骨髓瘤最优治疗方案，国内因高价成临床急需品种　　4月25日，西南证券(7.86 -0.76%,买入)医药研究团队发出长篇研报指出，来那度胺是美国新基公司（CELGene）原研产品，是目前治疗多发性骨髓瘤效果最好的药物，2015年全球销售额为58亿美元，2013年6月在国内获批上市。由于新基在国内按照美国价格定价，患者每年费用超过60万元，因此国内仅有极少数患者能承担该药费用。根据PDB数据显示，2015年来那度胺样本医院销售额为1338万元，而效果较差的硼替佐米（万珂）销售额则有2.12亿元，造成如此大差距的原因就是万珂价格低于来那度胺。因此，来那度胺因为高价而成为临床治疗多发性骨髓瘤的急缺用药，国内产品加速审评获批是大概率事件。2　　多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁。国内现患病人达到 7 万余例。虽然患者多以中老年人为多，　　但最近也有年轻化的趋势。如果不进行治疗，多发性骨髓瘤的患者仅能生存 6-12 个月；而通过目前的治疗手段，能使大多数患者的生命延长3-5年。　　目前治疗多发性骨髓瘤（简称MM）主要为三种药物，分别为沙利度胺、硼替佐米、来那度胺。其中沙利度胺目前欧美已经批准了沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗，但在国内没有获批多发性骨髓瘤适应症，其主要原因是该药对大部分患者作用较小，且毒副作用大，有严重的致畸作用。　　硼替佐米联合治疗效果显著，但副作用也明显，尤其是该药能对患者造成周围神经病变，具有较强烈的神经性毒性；此外，硼替佐米的不良反应还有贫血、血小板减少、胃肠道反应、乏力、带状孢疹等症状。价格方面，硼替佐米每月治疗成本约4万，多数患者难以接受。　　目前，来那度胺已经获批所有种类的多发性骨髓瘤适应症，其临床治疗效果明显优于其他种类的药物。国外的临床试验证实了来那度胺治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的有效性，是目前治疗多发性骨髓瘤效果最优秀的药物。该药可以显著延长血液系统恶性肿瘤患者的生命，得到全球范围内医生和患者的广泛认可。　　从价格的角度分析，虽然来那度胺相对同类治疗药物有着显著的优势，但目前被新基公司垄断全球市场，因此药品价格昂贵。按照以往的经验来看，中国药企仿制药上市后的价格通常为原研药的1/2或者1/3。照此推算，未来双鹭来那度胺获批上市后，会从价格优势上对市场形成吸引，原本因价格因素未被挖掘的潜在使用者，可能会优先考虑使用综合性价比更高的国内产品。　　新基全球专利确保原研药难以被大规模仿制，双鹭开辟合成晶型新路径，挑战国际专利　　由于原研药和创新药前期开发成本高昂，目前绝大对数企业极为重视药品的专利权，受到药品专利保护期的限制，在专利保护期内的药品不能被仿制销售。新基公司为了保护原研药的知识产权，来那度胺目前在全球各地区拥有29个专利，其中最核心的化合物专利在美国专利期是2019年，在中国和法国均到2017年过期，欧洲其他国家则到2022年。来那度胺对其适应症的专利最长保护至2024年，在专利保护期，即使国内各大药企仿制出相关成品，在上市销售时也会面临侵犯知识保护的情况，因此在新基来那度胺专利保护过期之前，不可能有相关药品依靠单纯仿制与新基公司抢占市场，这就确保了市场不会被大量低价仿制药冲击的现象。　　然而双鹭医药子公司南京卡文迪许生物工程技术有限公司发明了一条全新路线来合成来那度胺，并且发明了来那度胺的三种新的多晶型物I、II、III，其中两项发明专利目前均已授权，从而真正意义上绕开了原研药专利保护的魔咒。根据西南证券研报分析，新基公司在国内针对来那度胺专利申请与授权情况来看，其核心化合物专利于骨髓瘤适应症专利均未被实质保护，大概率存在被挑战的可能性。而双鹭药业(29.31 +0.65%,买入)的针对来那度胺在国内专利（ CN201010003433.4 、CN201010139836.1 、CN200910142160.9）均获得授权，对来那度胺在合成工艺和中间体、晶型及药用组合、固体剂型三个层面做了保护，绕过了原研药物的合成专利和晶型专利。对比分析可得，双鹭药业在国内完全可以绕过新基公司在国内的化合物专利和适应症专利，一旦药品审批通过后，双鹭的来那度胺不存在仿制药品侵犯知识产权的问题，这就排除了双鹭来那度胺上市的最大障碍，使得双鹭可以与新基公司在全球瓜分来那度胺的市场。　　华创证券研报指出：双鹭绕过了新基公司来那度胺在中国的核心专利，上市销售不存在障碍，预计能顺利进入国家医保目录。在中国的销售反过来也会促进药品在欧洲的注册。国内来那度胺还没有其他企业按照3.1类药品进行临床（3.1类为已在国外上市销售，末在国内上市销售的原料药及制剂），由于临床审批时间较长，因此至少3年内公司在国内不存在其他公司竞争，而新基在欧洲的核心专利到2024年，所以未来8年两家垄断的可能性很大。　　全球重磅孤儿药，打开市场无限想象3　　2015年美国新基公司年报显示，公司全年销售收入91.61亿美元，其中来那度胺（英文名：REVLIMID，译名：瑞复美）销售额58.1亿，占比超过63.4%。2015年公司年来那度胺销售净增加额8.21亿美元，同比增长16.5%，可见来那度胺对新基公司业绩影响之深。此外年报指出，来那度胺在美国和国际市场量价齐升，这主要由于治疗期间的多发性骨髓瘤患者的使用周期同比延长，且现有市场的渗透率逐步增加所致。　　从股价表现来看，2005年公司的来那度胺上市以来，公司股价一路上扬，最高价格达到140.72美元，截止目前公司的总市值为833.7亿美元，合计超过5400亿人民币。然而目前双鹭医药总市值202亿人民币，仅为新基公司总市值的4%。一旦双鹭的来那度胺成功通过审批，巨大的想象空间立即会被打开。4　　华创证券指出，目前进口产品定价5.8万每月，年费用约70万。但按照中国的消费市场环境，很难接受，所以华创证券认为很有可能新基会采用百时美施贵宝销售达沙替尼的策略，假定买1赠1。那么费用在35万/年，预计双鹭的定价在15-20万/年比较合理。假定患者使用周期在2年，则国内每年有3万适用人群，市占率20%的话，双鹭会有9-12亿元市场，按照净利润率50%计算，将赚取5亿元左右的利润，未来3年时间有望再造一个双鹭　　背水一战，迎接最后挑战　　经过查看食药监局网站的相关规定后，我们更加坚定的认为双鹭医药的管理层抱着坚定地态度迎接最后的结果。首先，根据国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查工作程序（暂行）第四条药品，注册申请人在公示后10个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查。网上公示期结束后，对于未提出撤回申请的品种，核查中心将通知药品注册申请人、临床试验机构及其所在地省级食品药品监管部门现场核查日期，不再接受药品注册申请人的撤回申请。　　其次，优先审评审批工作要求中的第三条和第四条明文规定，申请人在提交优先审评审批申请前，申报材料应符合相关的技术原则要求并做好接受现场检查的准备工作。对于申报资料存在较大缺陷的、临床试验数据失真的或未按期提出现场检查申请或送检样品的，直接作出不予批准的决定，3年内不再接受申请人对其他品种优先审评审批的申请。此外，第四条规定在技术审评过程中，若发现纳入优先审评审批范围的品种申报材料不能满足优先审评条件的，药审中心将终止该品种的优先审评，退回正常审评序列重新排队。　　面对如此严厉的惩罚政策，不少药企选择暂时撤下自己的申报药品。在《总局关于15家企业撤回22个药品注册申请》的公告中，序列中的5号、7号、8号、13号、14号、16号均已撤回申报品种，这些企业在最后的临门一脚的关键时刻选择撤回，对自己的申报品种或多或少的持有不确定的态度。5　　然而，来那度胺在今年5月4日-5月17日的公示阶段并没有将来那度胺主动撤回，根据以上规定我们不难判断，公示期结束后公司就没有机会对药品进行主动撤回，这代表公司管理层对药品的临床数据和申报资料充满信心，因为一旦药品临床数据造假不但面临不予批准的后果，还会造成公司未来三年内不能对其他品种优先审评审批的申请。这样的后果对于一家上市药企来说是不能承受的。除此之外，如果涉及临床数据造假，那么临床试验的定点单位也将面临严重的处罚，如此之重的代价对定点医院来说也是毁灭性的打击。由此我们可以大胆的设想，公司经过多年研发整理，来那度胺已经完全有把握面对药监局的最终核查。　　十年光阴，静待花开　　曾有业内人士表示，美国食品药品监督管理局对于新药临床试验申请一般30天必须完成审评，中国走完临床流程至少需要五年，加上前期产品立项、研究开发和最后生产注册的时间，整个流程可能达到10年，对于长期关注来那度胺的研发者、市场投资者和病患者来讲，来那度胺承载了他们太多的希望。为了这一刻的到来，他们已经等了很久。中国证券报记者曾在采访双鹭药业参股子公司南京卡文迪许总经理许永翔的文章中有这样的表述，“十年，养一个孩子都上小学了。”不惑之年的许永翔，说出这句话时，眼神中一半是期许，一半是焦急。在生命中最年富力强的十年间，许永翔都扑在来那度胺的研发上。”十年的光阴等待开花结果的日子，这背后不单单是时间对人性的打磨，更是对虔诚信仰的考验，让我们静静等待最后的结果。

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