陈文明教授：目前多MM主要有三大类治疗药物：蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体。其他类型的药物，例如传统化疗、BCL2抑制剂、CAR-T细胞治疗在治疗MM中的地位亦不容忽视。因为目前MM仍为一个不可治愈的疾病，上述三大类药物治疗后患者仍不可避免的进入复发难治阶段。对于RRMM，临床上仍迫切需要寻找新的治疗途径。

国家I类新药3期临床试验公布，重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）显著改善RRMM疗效

陈文明教授：尽管MM目前已经有多种新药，但MM仍为一种不可治愈的疾病，有必要研究新的抗骨髓瘤药物，国际国内均正在积极探索一些新的治疗方案。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）广泛表达于人体的各种组织，可选择性诱导包括MM在内的多种肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞无明显的毒性作用，提示TRAIL在MM的治疗中具有潜在的应用前景。骨髓瘤细胞中蛋白酶体通路是主要的诱导细胞凋亡的途径，肿瘤坏死因子相关凋亡通路是次要途径，但患者经过硼替佐米等蛋白酶体抑制剂治疗后，则蛋白酶体通路被完全抑制，而肿瘤坏死因子相关凋亡通路活化，活化后又会反馈抑制骨髓瘤细胞凋亡，出现骨髓瘤耐药。TRAIL可与凋亡受体结合诱导骨髓瘤细胞凋亡，曾一度是国际上的热门研究点，国际上也有很多公司做了相关研究，所研制的药物主要和野生型的TRAIL有相似的结构，或者通过野生的TRAIL演变而来。这样衍生下来的TRAIL半衰期较短，抗肿瘤生物活性较差，大多在1期、2期临床试验后就停止了。

2015年之前便开始探索TRAIL，并将其结构进行改造，改造后其生物活性保留，半衰期延长，抗肿瘤活性得到了明显的提高。中国从2006年开始启动针对多种肿瘤的1期、2期临床研究，证实这个药物有明显的抗肿瘤活性，包括淋巴瘤、骨髓瘤和肺癌等实体肿瘤等，抗骨髓瘤的疗效尤其明显。所以在1期、2期临床试验后，我们做了重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）联合治疗的探索研究，证实CPT联合沙利度胺和地塞米松有很好的抗肿瘤活性。2015年启动了CPT联合沙利度胺和地塞米松治疗RRMM的多中心3期临床研究。这个试验共有国内49家中心参与，合计入组417例曾接受过至少2个方案治疗后复发或难治的MM患者，按2:1的比例，随机分配至试验组(n=278)和对照组(n=139)，分别接受CPT联合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰剂联合TD方案的治疗。所有患者中，中位既往治疗方案数为3个，约半数的患者曾经接受的治疗方案数≥4个，受试者在参加本研究前全部接受过糖皮质激素治疗，超过70%接受过蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）治疗，近85%接受过免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）治疗，近75%接受过TD或来那度胺联合地塞米松（RD）标准方案治疗。因此，这个试验入组患者既往经过了多次治疗、相对更晚期、更难治。

本试验的主要疗效终点指标为无进展生存期（PFS），关键次要研究终点有总生存（OS）和总体反应率（ORR）等。从PFS来看，中位随访17.2月，试验组PFS较对照组延长约77%，疾病进展风险降低38%，具有显著的统计学意义（5.5月vs.3.1月，风险比（HR=0.619，P<0.0001）。因此，CPT在中位观察17.2个月时，PFS还存在明显的优势，提示其长期疗效仍有优势。从亚组分析来看，既往接受过硼替佐米治疗后复发耐药的患者其疗效更好，这是由于蛋白酶体通路是骨髓瘤的主要凋亡通路，硼替佐米抑制蛋白酶体通路后，肿瘤坏死因子相关凋亡通路活化，因此，CPT治疗疗效更好。此外，CPT试验组对遗传学高危的患者也有明显的PFS获益。从OS来看，试验组中位OS为22.1个月，显著长于对照组中位OS的17.0个月（HR=0.712，P=0.0131）。因此，CPT不仅能带来PFS获益，同时患者的OS也有明显改善。从ORR来看，对照组获得PR或更好缓解率为13.7%，而加了CPT之后达到30.4%。对照组获得微效缓解率为29.5%，而试验组达45.3%。对照组获得VGPR以上有效性的为2.1%，而试验组达14.3%。因此，加了CPT之后有效率得到了明显提高。

安全性方面，CPT治疗耐受性良好。对于肾功能不全的患者，肌酐清除率＜60和≥60的患者均可耐受。主要的不良反应为转氨酶升高，主要为1级和2级不良反应，3级以上不良反应少见。血液学不良反应少见。

从这个临床试验的结果来看，患者的PFS、ORR和OS都得到了提高。因此，这个试验说明CPT是一个安全有效的抗骨髓瘤药物。

CPT在MM治疗中前景广阔

陈文明教授：未来希望CPT能在中国获批，使更多的患者从中获益。但从这个临床试验结果来看，CPT联合TD方案治疗RRMM的有效率为30%，PFS延长也有限，未来仍需要进一步提高RRMM患者的疗效。这个临床试验启动时，来那度胺在国内还未上市，临床试验设计了CPT联合TD的治疗方案。而现在药物的可及性提高，未来CPT和来那度胺、硼替佐米等的联合治疗方案将进一步提高RRMM的疗效。所以，CPT未来在治疗MM方面前景非常可观，希望未来为MM患者提供更好的治疗手段、更多的选择。

声明：如本站内容不慎侵犯了您的权益，请联系邮箱：wangshiyuan@epins.cn 我们将迅速删除。